عوامل محیطی و رژیم غذایی

دانلود پایان نامه

جستجو در سایت ما :

سرطان کولورکتال با میزان 8ـ6 در هر 000/100 نفر، چهارمین نوع شایع سرطان در ایران می‌باشد. بروز زودهنگام این بیماری (کمتر از 40 سال) باعث شده است که CRC یک پنجم کل موارد سرطان را در کشور تشکیل ‌دهد. شاید یکی از دلایل درصد بالای بیماران جوان مبتلا به CRC در ایران، ساختار سنی جوان این کشور و نیز شیوع کمتر این بیماری در افراد مسن می‌باشد (24).


1-4-1-علت‌های بروز سرطان کولورکتال (7)
از سال‌ها پیش مشخص شده است که فاکتورهای رژیمی، محیطی و نیز فاکتورهای ژنتیکی، نقش خیلی مهمی را در بروز CRC، ایفا می‌کنند. فاکتورهای رژیمی و عوامل محیطی در بروز CRC اسپورادیک و فاکتورهای ژنتیکی در بروز CRC ارثی دخیل هستند. رژیم غربی که شامل چربی و گوشت قرمز فراوان می‌باشد، فاکتور خطر خیلی مهمی برای شروع CRC می باشد. اما میوه‌جات، سبزیجات و فیبرهای رژیمی خطر ابتلا به CRC را کاهش می‌دهند (42) فاکتورهای رژیمی، فلور روده‌ای و محیط داخل آن را تحت تأثیر قرار می‌دهند. در صورت مصرف رژیم غذایی غربی (غنی از چربی و گوشت)، مواد کارسینوژن و موتاژن‌ مختلفی در مدفوع دیده می‌شوند.
1-4-2-مدل‌های تشکیل CRC (از آدنوما تا کارسینوما)
تخریب و نوسازی اپی‌تلیوم دستگاه گوارش بسیار سریع – در حدود 3 تا5 روز- می باشد. موکوس روده‌ای پستانداران توسط تکثیر فعال سلولهای بنیادی در کریپتها، مورد بازسازی قرار می‌گیرد. رشد بیشتر این سلول‌ها تا محور Crypt-villus ، باعث توقف تکثیر و سپس تمایز آنها می‌شود. بعد از آن، انتروسیت‌های متمایز شده، دچار آپوپتوز شده و به داخل مجرای گوارشی ریزش می‌کنند. عدم تنظیم تکثیر، تمایز و آپوتپوز منجر به بروز نئوپلازی دستگاه گوارش میگردد .
سرطان کولورکتال، در اثر یک سری تغییرات هیستوپاتولوژیک، که در نتیجه تغییرات ژنتیکی خاص در تعدادی از آنکوژن‌ها و تومور سوپرسور ژن‌ها ایجاد می شوند، به وجود می‌آید. حداقل 4 تغییر ژنتیکی متوالی برای شروع CRC، مورد نیاز است (شکل 1-2). یک انکوژن به نام KRAS و سه تومور سوپرسورژن‌ به نام‌های APC ، SMAD4 و TP53، هدف اصلی این تغییرات ژنتیکی هستند. موتاسیون ژن APC و از دست دادن عملکرد این ژن، اولین رویداد در شروع تغییرات بدخیم در روده بزرگ می‌باشد. تقریباً در 50% جمعیت غربی، در حدود سن 70 سالگی، نشانه‌های آدنومای روده‌ای دیده می‌شود (44)
مراحل مختلفی در روند یک سرطان، از شروع آسیب‌های خوش خیم تا تومورهای متاستاتیک وجود دارد (11). در شکل2-1، مدلی از مراحل مختلف روند پیشرفت CRC، نشان داده شده است. در این مدل، الف) تومورهای سرطان کولورکتال، در نتیجه جهش‌هایی به وجود می‌آیند که باعث فعال‌سازی انکوژن‌ها و غیرفعال شدن تومور ساپرسورژن‌ها می‌گردندب) برای ایجاد یک تومور بدخیم، ژن‌های مختلفی باید دچار جهش شوند و ج) تغییرات ژنتیکی در یک ترتیب خاص و معین روی می‌دهند.
یکی از مهمترین راه‌های مقابله با این بیماری تشخیص سریع و درمان به موقع آن است. تشخیص به موقع و درمان سریع سرطان کولورکتال به خصوص در مراحل اولیه گاهی طول عمر بیماران را تا 9% افزایش می‌دهد. مارکرهای مختلفی برای تشخیص به موقع سرطان کولورکتال در مراحل اولیه وجود دارد. یکی از مهمترین بیومارکرها ACF است که در واقع اولین تغییرات مورفولوژیکی قابل تشخیص در کولون حیوانات آزمایشگاهی تیمار شده با انواع کارسینوژن‌ها از جمله DMH می‌باشد . موتاسیون و تغییر بیان برخی از ژن‌ها در ایجاد ACF نشان‌دهنده این موضوع است که ACF در کولون جوندگان به عنوان یک مارکر بیوشیمیایی خوب در تشخیص روند سرطانزایی CRC عمل می‌کند . همچنین ACF به عنوان یک مارکر نهایی به منظور بررسی اثرات مهارکننده‌های مختلف در درمان CRC مورد بررسی قرار می‌گیرد . در روند آدنوما ـ کارسینوما، کوچکترین آسیب بافتی قابل تشخیص ACF می‌باشد. آسیبهای ACF، آسیب های کوچک بافتی با خصوصیات هیستولوژیکی مختلف، از هایپرپلازی تا دیسپلازی می باشد .که دو نوع از آن تاکنون مشخص شده است. شایعترین نوع ACF، کریپت هایپرپلاستیک یا هایپرسلولار بوده که به ندرت به کارسینومای بدخیم تبدیل می‌شود. دومین نوع آن، ACF دیسپلاستیک یا آدنومای تک کریپتی بوده که غالباً در کارسینومای موکوس کولون به وجود می‌آید. در اغلب ACFهای دیسپلاستیک، موتاسیون APC و در اغلب ACFهای هایپرپلاستیک غیربدخیم، موتاسیون KRAS دیده می‌شود(49).
دو مدل مختلف مورفولوژی برای توضیح منشاء و رشد ACF دیسپلاستیک یا پولیپ‌های تک کریپتی بیان شده است. در مدل Vogelstein و همکاران، سلول‌های موتانت APC در سطح اپی‌تلیوم کولون قرار داشته و به ندرت به اطراف و پایین بافت منتشر شده و کریپت‌های جدید را تشکیل می‌دهند. (50) (شکل 1-2). در مدل اخیر Wright و همکاران، آدنومای تک کریپتی در یک الگوی متوالی رشد می‌کند .
همانطور که در شکل یک نیز نشان داده شده است، موتاسیون ژن APC، شروع‌کننده CRC به صورت مورفولوژیک ACF می‌باشد. گسترش ACF دیسپلاستیک، منجر به ایجاد آدنومای بزرگتر با قطر چندین سانتی‌متر می‌گردد. آدنوماها می‌توانند به صورت پلی پوئید یا غیر پلی پوئیدی رشد کنند. با پیشرفت CRC، آدنومای اولیه با موتاسیون ژن‌های K-RAS و B-RAF، به آدنومای حد واسط ـ آدنومای بیش از cm1 ـ تبدیل می‌شود. با بدخیم شدن سلول‌های آدنوما، موتاسیون‌های غیرفعال‌کننده ژنهای مسیر پیام بیولوژیک TGF-( (به خصوص SMAD-4 و TGF-(R2) نیز دیده می‌شود. آدنوما در همان محل (in situ) تبدیل به کارسینوما می‌شوند. در این مرحله، سلول‌های توموری، خصوصیات سلول‌های بدخیم را از خود نشان می دهند. در 50% موارد، بدخیم شدن تومور با غیرفعال شدن و ناپایداری ژن TP53 همراه می‌شود . غیر فعال شدن TP53، می تواند منجر به تغییرات ژنتیکی دیگری نیز گردد (شکل 1-2).
سرطان کلورکتال طبق طبقه‌بندی Duke یا TNM (تومور ـ گروه لنفاوی و متاستاز)، براساس میزان تهاجم به بافت‌های زیر مخاطی، درگیری گره‌های لنفاوی و متاستاز به مناطق دورتر به مراحل مختلفی تقسیم می‌شوند. هنوز تغییرات ژنتیکی در طول مراحل مختلف رشد CRC، بطور دقیق روشن نشده است ولی این نکته روشن می‌باشد که ناپایداری ژنومی، یک خصوصیت مشترک در تمام بدخیمی‌های روده‌ای می‌باشد .

مطلب مرتبط :   راهبرد های مناسب برای رشد و گسترش تفکر دانش آموزان

شکل 1-2. ارتباط بین پیشرفت CRC و تغییرات ژنتیکی براساس مدل Fearon and Vogelstein (45)
تغییرات ژنتیکی در تومورهای CIN، با رنگ مشکی و تغییرات ژنتیکی در تومورهای MIN به رنگ قرمز نشان داده شده است.
1-5-ژن بتاکاتنین و نقش آن در ایجاد سرطان کولورکتال
سلول‌های اپی‌تلیال نرمال کولون حداقل با دو مسیر وارد فرآیند نئوپلاستیک می‌شوند. شایع‌ترین مسیر، ایجاد آدنوما ـ کارسینوما توسط غیرفعال شدن و یا موتاسیون تومور ساپرسورژن‌ APC می باشد که آغازکننده فرآیند نئوپلاستیک است. APC همراه با بقیه ژن‌ها از جمله بتا کاتنین و فاکتور 4 رونویسی سلول‌های T (TCF-4)، فرآیند نئوپلاستیک را آغاز کرده و پیشرفت می‌دهد (54)
1-5-1- بتا کاتنین
ژن بتاکاتنین بر روی کروموزوم 3p22 قرار دارد. این ناحیه در ژنوم انسان معمولا در بسیاری از بدخیمی‌ها تغییر می‌کند. پروتئین بتاکاتنین 92 کیلو دالتون وزن دارد و جزو خانواده بزرگ “آرمادیلو ” می‌باشد. آرمادیلو یک گروه از پروتئین‌ها می‌باشند که دارای یک دمین مرکزی مشترک، حداقل 6 توالی تکراری 42 آمینواسیدی که موتیف “آرم ” نامیده می‌شود، هستند. پروتئین‌های این خانواده، اساساً نقش‌های مشترکی دارند از جمله اتصالات سلولی و مولکول‌های مرتبط با اسکلت سلولی که عملکردهای پیام‌رسانی بیولوژیک را بر عهده دارند. گستردگی عملکرد آنها معمولاً به دلیل توانایی آنها در واکنش با دیگر مولکول‌ها از طریق دمین آرمادیلو می‌باشد .
1-5-1-1- نقش بتا کاتنین در اتصالات سلولی و حرکت
اتصالات غشای سلولی نقش خیلی مهمی را در میان کنش‌های سلول به سلول بر عهده دارند. در سلول‌های اپی‌تلیال این اتصالات در اطراف گلیکو پروتئین بین غشایی Eـ کادهرین سازماندهی شده‌اند. قسمت آمینوترمینال خارج سلولی Eـ کادهرین بر روی سلول‌های مجاور با یکدیگر مستقیماً واکنش می‌دهند. قسمت سیتوپلاسمی همودایمر E ـ کادهرین به طور خاصی با دمین آرمادیلو بتاکاتنین واکنش می‌دهد. انتهای آمینی بتا کاتنین نیز با آلفا کاتنین واکنش می‌دهد که آن نیز به نوبه خود با واسطه – اکتینین یا واکنش مستقیم با فیلامان‌های اکتین با اسکلت سلولی واکنش می‌دهد و به این طریق اتصالات سلول به سلول بسیار قوی ایجاد می‌شود (شکل1-3 و 1-4). با این وجود، در این کمپلکس یک عنصر دینامیک وجود دارد که در طول فرآیند رشد و نمو و بهبود زخم، به سلول اجازه حرکت می‌دهد. در این شرایط، مهاجرت سلول‌های اپی‌تلیال با فسفریلاسیون تیروزین در بتا کاتنین و جداسازی کمپلکس کاتنین ـ کادهرین انجام می شود که منجر به افزایش ذخیره بتا کاتنین آزاد در سیتوپلاسم می‌شود. مهار فسفریلاسیون تیروزین در بتا کاتنین از مهاجرت سلول‌های اپی‌تلیال جلوگیری می‌کند (25).

مطلب مرتبط :   کارکردهای اجتماعی و مهارتهای ارتباطی

شکل 1-3. بتاکاتنین در اتصالات سلولی

شکل 1-4. ساختمان و عملکرد بتاکاتنین
1-5-1-2- نقش بتا کاتنین در انتقال پیام
بتا کاتنین یک عضو کلیدی در مسیر پیام‌رسانی بیولوژیک بوده که نقش خیلی مهمی را در رشد و نمو طبیعی سلول از طریق پیام‌رسانی Wnt بر عهده دارد. در مهره‌داران، مسیر انتقال پیام Wnt در فرآیندهای مختلف رشد و نمو از جمله تکثیر سلولی، تمایز و میان کنش اپی‌تلیال ـ مزانشیم در بسیاری از بافت‌ها نقش دارد. Wnts شامل یک خانواده از گلیکوپروتئین‌های ترشحی با الگوی بیان خاص می‌باشند. این پروتئین ها با کنترل القاء جنین، هدایت تقسیم سلولی و رشد آن در فرآیندهای مختلف تمایز نقش دارند .