هورمون رشد و حالت طبیعی

دانلود پایان نامه

1-4-4- نظریه های شکل گیری میوم ها :
با وجود تأثیر عمده میوم بر سلامتی، اطلاعات کمی در مورد علل تشکیل آنها بدست آمده است .مهم ترین جنبه از علت ایجاد فیبروئید، یعنی آغازگر(های) آن ناشناخته مانده است. جدیداً چند نظریه مطرح شده است؛ فرضیه ای در این رابطه وجود دارد که می گوید، افزایش سطوح استروژن و پروژسترون منجر به افزایش میزان تقسیمات میتوزی می گردد که احتمالاً با افزایش وقوع جهش های سوماتیکی در ایجاد میوم مشارکت می کنند (88).
اخیراً نشان داده شده است که فاکتورهای رشد به عنوان میانجی روی استروژن اثر می گذارند و نقش مهمی را در پیشرفت تومورهای فیبروئیدی ایفا می کنند.
فاکتورهای رشد، پروتئین ها/ پلی پپتیدها، به صورت موضعی توسط سلولهای ماهیچه ای صاف تولید می شوند. به نظر می رسد در درجه اول فاکتورهای رشد با افزایش ماتریکس خارج سلولی محرک رشد میوم باشند. برخی از عوامل شناسایی شده که با رشد میوم مرتبط اند؛ شامل فاکتور رشد تغییر شکل دهنده β (TGF-β)، فاکتور رشد فیبروبلاستی بازی(bFGF) ، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGF)، فاکتور رشد مرتبط با انسولین (IGF) و پرولاکتین می شوند (37).
فاکتورهای رشد با روش های پیچیده ای بر روی سلولها اثر می گذارند؛ و پاسخ سلولها به مجموعه ای از فاکتورهای رشد ممکن است با پاسخ به یک فاکتور رشد خاص، متفاوت باشد. بسیاری از این فاکتورهای رشد در میوم ها افزایش بیان دارند که باعث افزایش تقسیمات سلولی عضله صاف (bFGF، TGFβ)، افزایش سنتز DNA (EGF،PDGF ) ، تحریک سنتز ماتریکس خارج سلولی (TGF-β)، افزایش میتوژنز (EGF، TGF-β،IGF ، پرولاکتین) و یا افزایش رگزایی (VEGF، bFGF ) می شوند (36).
1-4-5- ژنتیک میوم ها :
40% از میوم ها مربوط به ناهنجاری های کروموزومی می شوند (63). شایع ترین این ناهنجاری های شامل جابجایی بین کروموزوم های 12 و14، حذف در بازوی بلند کروموزوم 7 و تریزومی در کروموزوم 12 می باشد (64). 60% باقی مانده ممکن است در اثر جهش های غیر حذفی رخ دهند. بیش از 100 ژن تاکنون شناسایی شده اند که بیان آنها در سلولهای میومی کمتر یا بیشتر از حالت طبیعی است، این ژن ها عبارتند از ژن های وابسته به استروئید جنسی که شامل گیرنده استروژن α، گیرنده استروژن β، گیرنده پروژسترون A، گیرنده پروژسترون B، گیرنده هورمون رشد، گیرنده پرولاکتین خارج سلولی و ژن های کلاژن می شوند. بسیاری از ژن ها در تنظیم رشد سلول، تمایز، تکثیر و تقسیم سلولی نقش دارند (60).
علاوه بر این ژن ها، مجموعه ژن های پانل ترومبوز از جمله PAI-1، فاکتور II )پروترومبین) و β فیبرینوژن، پروتئین های مسیر انعقادی هستند که در سرطان زایی نیز دخیل می باشند. برای شناخت اثرات این ژن ها بر روی میوم رحمی ملزم به شناخت نقش آنها در هموستاز هستیم.
1-5- هموستاز :
هموستاز یا قطع خونریزی در داخل بخش داخل عروقی مفروش به وسیله اندوتلیوم رخ می دهد. هموستاز طبیعی و ترومبوز مستلزم شماری از فاکتورها هستند. این فاکتورها شامل پلاکت ها، گرانولوسیت ها، مونوسیت ها و نیز سیستم پروتئینی انعقاد(تشکیل لخته)، فیبرینولیتیک (لیز لخته) و ضد انعقادها (تنظیم کننده) می شوند. هر یک از سه سیستم پروتئینی فعالیت سایرین را متعادل می سازد (80). هموستاز طبیعی مستلزم تأثیر متقابل بین اجزاء سلولی و پروتئین های دخیل در تشکیل و لیز لخته است (98). به طور طبیعی اندوتلیوم که بخش عروقی را مفروش می سازد، در ماهیت تشکیل ضد انعقادی آن مشارکت می نماید. سلولهای اندوتلیال، گلیکوز آمینوگلیکان هایی را دارند که به آنتی ترومبین متصل می شوند. سلولهای اندوتلیال همچنین پروستاسیکلین و اکسید نیتریک را ترشح می کنند که جلوی فعال شدن پلاکت را می گیرند (98). همچنین این سلولها به پلاسمینوژن و فعال کننده بافتی پلاسمینوژن (tPA) که در فیبرینولیز و تداوم وضعیت ضد انعقادی مشارکت دارند، متصل می شوند.
هنگامی که دیواره رگ آسیب می بیند کلاژن در معرض تماس قرار می گیرد و پلاکت ها به جایگاه آسیب می چسبند (105) (شکل 2-1). فاکتور فون ویلبراند (vWF) به پلاکت ها اتصال پیدا می کند و در چسبیدن آنها به دیواره رگ آسیب دیده کمک می رساند (45). این واقعه چسبیدن با شروع یک آبشار پیام رسانی در داخل پلاکت، آنها را فعال می کند (120). پلاکت های تحریک شده محتویات گرانول های خود را رها می کنند و در تولید ترومبین از سطح خود کمک می کنند. در نتیجه ی فعال شدن پلاکت و تشکیل ترومبین، پلاکت ها مجتمع می شوند و میخ هموستاتیک تشکیل می شود (110) (شکل 1-2).

مطلب مرتبط :   دانلود پایان نامه سیستم های چند عامله و سیستم های اطلاعاتی

جستجو در سایت ما :

شکل (1-2): نمودار طرح واره هموستاز. هنگامی که رگ آسیب می بیند پلاکت ها به محل آسیب از طریق فاکتور فون ویلبراند (vWF) متصل می شوند. در موقع چسبیدن پلاکتها فعال می شوند و محتویات گرانول خود را رها می سازند. ADP رها شده و کلاژن عریان شده پلاکت های بیشتری را به محل آسیب فرا می خوانند. به طور مشابه در محل آسیب، فاکتور بافتی (TF) تنظیم رو به بالا می شود و با فاکتور VIIa، فاکتور IX را به فاکتور IXa و به طور متوالی با فعال سازی فاکتور X به فاکتورXa ، پروترومبین را فعال می سازد. ترومبین نیز فیبرینوژن را به شکل مونومر فیبرین که بعداً به صورت لخته فیبرینی پلیمریزه می شود، پروتئولیز می نماید. این وقایع بر سطح یا در نزدیکی سطح پلاکت فعال شده روی می دهند (80).
مجاور محل آسیب، فاکتور بافتی (TF) در زیر اندوتلیوم تنظیم افزایشی می شود و یک کمپلکس را با فاکتور (FVIIa) VIIa تشکیل می دهد. کمپلکس FVIIa-TF فاکتور IX را به فاکتور IXa فعال، مبدل می کند؛ که این زیموژن فاکتور X را به فاکتور Xa فعال از لحاظ آنزیمی تبدیل می کند. فاکتور Xa در حضور فاکتور Va، پروترومبین (فاکتور II) را به ترومبین (فاکتور IIa) که آنزیم اصلی لخته سازی است فعال می کند. ترومبین سپس فیبرینوژن را پروتئولیز می کند تا فیبرین تشکیل شود. به علاوه ترومبین همراه با سایر آگونیست ها از قبیل کلاژن، ADP، فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF) و اپی نفرین، یک فعال کننده فیزیولوژیک اصلی پلاکت ها محسوب می شوند. پلاکت های فعال نشده احتمالاً بدون پیشبرد انعقاد گردش می کنند (80).
1-6- تشکیل فیبرین و سیستم فیبرینولایتیک :
شش زنجیره پپتیدی مولکول فیبرینوژن به صورت ساختاری سازماندهی می شوند که توصیف آنها بدین صورت است که یک حوزه ی E مرکزی و دو حوزه ی D انتهایی دارند. وقتی ترومبین شکل می گیرد فیبرینوپپتیدA را از زنجیره Aα و فیبرینوپپتیدB را از زنجیره Bβ در منطقه حوزه E می شکافد (71). باقیمانده این فیبرینوژن پروتئولیز شده به وسیله ترومبین، مونومر فیبرینی محلول نامیده می شود. سپس مونومرهای فیبرینی محلول با ارتباط انتها به انتها و کنار به کنار هم مجتمع می شوند تا یک پلیمر (بس پار) فیبرینی غیرکووالان را تشکیل دهند. فاکتور XIII فعال شده، زیر واحدهای مونومریک فیبرین را به صورت یک لخته ی فیبرینی نامحلول با پیوند متقاطع (Cross-link)، به هم پیوند می زند (شکل1-3) (80).

مطلب مرتبط :   دانلود تحقیق در مورد مواد و روشها و برنامه ریزی

شکل (1-3): تشکیل لخته فیبرین. (A) طرحی از فیبرینوژن (B) ترومبین فیبرینوپپتیدهای A و B را از فیبرینوژن پروتئولیز می کند و مونومر فیبرین را به جای می گذارد. (C) فیبرین محلول سپس کنار به کنار و انتها به انتها (به خاطر وضوح آن نشان داده نشده است) برای تشکیل پلیمرهای فیبرین اجتماع می کند. (D) فاکتور XIII (فاکتور XIIIa) فعال شده از طریق ترومبین به صورت کووالانس، پلیمرهای فیبرین را اتصال متقاطع می دهد تا در نهایت به شکل لخته ی غیرمحلول درآید. (E) توجه شود که ‘E’ به حوزه ی مرکزی مولکول فیبرینوژن اصلی و ‘D’ به حوزه های محیطی ارتباط دارند (80).
سیستم پروتئینی فیبرینولیتیک متشکل از زیموژن پلاسمینوژن و فعال کننده طبیعی آن است. پلاسمینوژن از طریق فعال کننده پلاسمینوژن بافتی (tPA) به آنزیم اصلی لیز کننده ی لخته یعنی پلاسمین تبدیل می شود. این فعال کننده ها در اندوتلیوم و نیز در گرانوسیت ها و مونوسیت ها یافت می شوند. PAI-1 مهار کننده اصلی tPA و آلفا دو آنتی پلاسمین، مهار کننده اصلی پلاسمین شکل گرفته است. لخته از طریق فاکتور XIIIa اتصال متقاطع می یابد، در نهایت پلاسمین تشکیل شده و لخته فیبرینی نامحلول با اتصال متقاطع را می شکافد، سپس حوزه D-D دیمر تشکیل شده را آزاد می کند. (108)(شکل 1-4).

شکل (1-4): فیبرینولایز. میخ پلاکتی بر اثر جای گرفتن فاکتور XIIIa در لخته فیبرینی محکم می شود. فاکتور XIIIa همچنین -(2 آنتی پلاسمین را به لخته متصل می کند و بدین وسیله سبب محافظت لخته در برابر فیبرینولیز ناشی از پلاسمین می شود. در عین حال سلولهای اندوتلیان سالم مجاور (EC) فعال کننده پلاسمینوژن نوع بافتی (tPA) ترشح می کنند. بخشی از tPA که از چنگ PAI-1 می گریزد پلاسمینوژن متصل به لخته را به پلاسمین تبدیل می کند و لخته فیبرینی را تجزیه می کند، سپس سبب آزاد شدن D-دیمر و پپتیدهای فیبرینی محلول می شود. به این ترتیب، شناسایی D-دیمر در گردش خون حاکی از فیبرینولیز فعال است (108).
1-7- هموستاز و سرطان :